Mieloma
Attualità diagnostiche e strategie terapeutiche
del Dott. Tommaso Caravita, della Dott.ssa Giuseppina Natale e della Dott.ssa Agostina Siniscalchi

Il MIELOMAMULTIPLO [MM] è una neoplasia del sistema linfoide B caratterizzata dalla presenza di una componente monoclonale sierica e/o urinaria, da un aumento delle plasmacellule midollari, dalla formazione di lesioni osteolitiche e dalla comparsa di anemia ed ipercalcemia. Il MM rappresenta l’1% di tutte le neoplasie ed il 10% delle neoplasie ematologiche, colpisce prevalentemente l’età medio-avanzata [età mediana alla diagnosi 70 anni] con una lieve predilezione per il sesso maschile e per la razza nera, ha una incidenza complessiva di 5.6 nuovi casi anno su 100.000 persone, variabile dall’2.9/100.000 per le donne asiatiche al 14.4/100.000 per gli uomini di razza nera. L’eziologia è tuttora sconosciuta, anche se si ritiene un processo multifattoriale alla cui insorgenza concorrono l’esistenza di una predisposizione genetica e l’esposizione ad agenti ambientali e virali. Le modalità di presentazione più frequenti sono: anemia, lesioni osteolitiche e/o osteoporotiche, sindrome ipercalcemica, insufficienza renale acuta o cronica, infezioni, manifestazioni neurologiche. L’analisi qualitativa e quantitativa delle proteine sieriche ed urinarie, lo studio del midollo emopoietico e lo studio radiologico dello scheletro sono gli strumenti diagnostici fondamentali a disposizione del clinico. La distinzione tra mieloma sintomatico, che necessita di un trattamento e quello asintomatico, che richiede invece solo un attento monitoraggio, si basa sulla presenza di un danno d’organo correlato alla malattia [tab.1], in associazione alla presenza di una componente monoclonale sierica >30 g/L e/o una plasmocitosi midollare >10%.

La stadiazione del MM, si avvale attualmente di un nuovo criterio, l’INTERNATIONAL STAGING SYSTEM [ISS], che affianca e completa la tradizionale classificazione di Durie- Salmon. [tab. 2].
Il MM è una malattia definita non eradicabile e con una mediana di sopravvivenza di 2.5-3 anni per i pazienti trattati con terapia convenzionale, che fino allo scorso millennio, è stata rappresentata per il paziente non eleggibile per una terapia ad alte dosi e trapianto autologo di cellule staminali, dall’associazione di agenti alchilanti e cortisone. Negli ultimi decenni si è assistito ad un significativo miglioramento nella gestione clinica dei pazienti con MM, reso possibile dalle crescenti acquisizioni diagnostiche e terapeutiche. I risultati ottenuti con la terapia ad alte dosi ed il successivo trapianto di cellule staminali autologhe hanno permesso di aumentare la percentuale non solo delle risposte cliniche, ma anche dei lungo sopravviventi. Inoltre, lo sviluppo delle terapie di supporto, in particolare l’introduzione dei fattori di crescita [eritrocitari e granulocitari] e dei bifosfonati, ha consentito un netto miglioramento della qualità di vita di questi pazienti. Anche le procedure di trapianto allogenico, che hanno comunque un ruolo limitato nella terapia del MM, grazie al recente impiego di regimi di condizionamento ad intensità ridotta hanno permesso di estendere il vantaggio immunologico della “Graft Versus Myeloma” ad un maggior numero di pazienti, riducendo i rischi di mortalità precoce legati alla procedura tradizionale. Comunque, queste terapie rivestono ancora un ruolo sperimentale e necessitano di un follow-up più lungo per poter essere correttamente valutate.
Pertanto, in considerazione della ineluttabilità della ripresa della malattia con le procedure terapeutiche tradizionali, in questi ultimi anni la ricerca si è sviluppata verso la possibilità di identificare nuovi agenti terapeutici in grado di superare i problemi della chemioresistenza e ridurre la tossicità. La recente scoperta di importanti informazioni sulla biologia del mieloma multiplo ha permesso di sviluppare strategie di trattamento innovative per questa malattia, che resta tuttora inguaribile, anche se attualmente curabile. In particolare, si conoscono sempre meglio sia i fini meccanismi molecolari intracellulari che regolano la crescita cellulare, sia le connessioni tra le cellule del mieloma ed il microambiente midollare, oltre che il loro ruolo nella progressione tumorale. Quindi, numerosi studi sull’angiogenesi tumorale hanno permesso di identificare una nuova classe di farmaci con una spiccata attività anti-tumorale, di cui il capostipite può essere considerato la Talidomide.
Gli studi clinici effettuati hanno dimostrato che la Talidomide è particolarmente attiva nel trattamento del mieloma multiplo recidivato/ refrattario, sia in monoterapia che in misura maggiore, in associazione con altri farmaci come il desametazone. Gli effetti collaterali di questa terapia sono risultati accettabili, particolarmente in considerazione della popolazione di pazienti su cui finora è stato prevalentemente utilizzato. L’esigenza di migliorare lo spettro d’azione ed il profilo di tossicità della talidomide ha portato alla formulazione ed alla sperimentazione degli analoghi della talidomide. In particolare, la lenalidomide mostra un’attività maggiore con un profilo tossico differente, prevalentemente rappresentato dalla tossicità ematologica, mentre la neuropatia è rara. Le trombosi venose profonde si osservano soprattutto in terapie di associazione e l’impiego di aspirina in profilassi, sembra ridurne significativamente l’incidenza.
Bortezomib è il primo di una nuova classe di farmaci chiamati inibitori del proteosoma ad essere stato introdotto nella pratica clinica. Il proteasoma è una complessa struttura presente all’interno di ogni cellula, con la funzione di degradare le proteine. La scoperta dell’esistenza di questa ulteriore via di degradazione delle proteine, oltre a quella dei lisosomi, ha avuto un enorme significato scientifico, tanto da meritare il Premio Nobel per la Chimica 2004, e sembra costituire un importante filone di ricerca clinica per il trattamento di alcune neoplasie. L’inibizione del proteosoma è già un importante opzione terapeutica per i pazienti con Mieloma Multiplo in ricaduta. Studi di fase II e fase III hanno evidenziato l’efficacia di questo farmaco nel MM recidivato/refrattario, permettendone l’approvazione da parte delle autorità sanitarie americane ed europee. L’impiego di questi nuovi farmaci è attualmente in fase di sperimentazione anche nei pazienti giovani candidati a trapianto autologo di cellule emopoietiche raccolte da sangue periferico. Infatti, questi farmaci non impattano negativamente sulla raccolta delle cellule staminali e possono essere quindi utilizzati nella fase di induzione, oltre che nelle fasi di consolidamento post-autotrapianto, da soli o in associazione con altri agenti. I dati preliminari disponibili hanno dimostrato l’efficacia di questi farmaci, da soli od in associazione, permettendo un incremento delle risposte, della loro qualità e della sopravvivenza libera da malattia.
In conclusione, l’introduzione dei nuovi farmaci sta modificando in maniera sostanziale la gestione del paziente con mieloma multiplo ed in particolare dei pazienti anziani. Infatti, sono attualmente disponibili per pazienti non candidabili al trapianto diverse opzioni terapeutiche, che impiegano “nuovi farmaci” in associazione alla chemioterapia ottenendo risultati comparabili a quelli ottenibili con l’autotrapianto.